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金沙集团优惠申请大厅:刘文军团队揭示流感病毒诱发细菌共感染的新机制

作者: 发布时间:2021.05.19 文章来源:

  2021518日,金沙集团优惠申请大厅刘文军研究团队在Cell Reports发表了题为“Induction of cyclophilin A by influenza A virus infection facilitates group A Streptococcus coinfection”的研究论文。该研究发现宿主蛋白CyclophilinA CypA)对A组链球菌(GAS)的感染至关重要,而诱导CypA表达是A型流感病毒(IAV)促进细菌共感染的一种新途径,提示CypA是继发性细菌感染的一个具有前景的治疗靶点。 

  1918年的流感大流行导致全世界超过5000万人死亡。大多数死亡是由于IAV诱发了细菌共感染,而不是病毒的直接影响。同样,在2009年流感大流行期间,细菌共感染情况与IAV导致的死亡率呈正相关,重症监护室近30%的重症流感患者因合并感染GAS、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌等而导致病情加重。抗生素的使用可以限制细菌共感染,从而减少流感相关的死亡。然而,随着细菌耐药性的增加,IAV引起的细菌共感染将不可避免地成为导致重症肺炎的重要原因之一。因此,了解IAV诱发细菌共感染的潜在机制对于抗共感染药物的研究具有重要意义。 

  IAV继发细菌共感染是一个非常复杂的过程,是病毒、细菌和宿主相互作用的结果。目前研究认为,IAV感染可以通过与细菌表面直接相互作用、破坏呼吸道的生理功能、上调细胞表面细菌粘附受体的表达、抑制抗细菌免疫反应等途径增加机体对细菌感染的易感性。然而,导致IAV诱发细菌共感染的关键宿主因素仍然难以确定。 

  CypA是一种肽基-脯氨酸顺/反异构酶,参与病毒感染、蛋白质折叠、细胞信号传导、炎症和肿瘤发生等生物学过程。该团队的前期研究表明,CypA能够调控IAV复制,促进RIG-I介导的抗病毒天然免疫应答,并且IAV感染后CypA表达显著上调(eLife,2017Cell Microbio,2009)。此外,有报道称CypA的抑制剂环孢素Acyclosporine A, CsA)有助于某些细菌感染的治疗。因此,推测CypA可能参与了IAV诱发细菌共感染的过程。 

  该研究发现IAV感染后显著上调的CypA能够与黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)相互作用,抑制E3连接酶cCbl介导的FAK的泛素-蛋白酶体途径降解,并通过正调控FAK/Akt信号通路增强GAS粘附受体integrin α5的表达和肌动蛋白重排,从而促进GAS的粘附和入侵。这些研究结果表明,CypAGAS感染中发挥着至关重要的作用,IAV可通过诱导宿主蛋白CypA的上调促进细菌共感染,提示IAV诱导关键宿主蛋白的表达是其继发细菌共感染的另外一种重要途径。 

     同时,该研究还发现免疫抑制药物CsA(也是CypA的抑制剂)能够显著抑制IAV-GAS共感染。众所周知,CsA广泛应用于移植医学,与标准免疫抑制治疗相比,CsA在移植中的使用有助于降低细菌感染的发生率。在该研究中,CsA通过靶向CypA调控FAK/Akt通路可以解释这一临床现象。因此,该研究为继发性细菌感染提供了一个很有应用前景的治疗靶点。 

 

1 流感病毒诱导的CypA促进A组链球菌的粘附和入侵

  2 流感病毒通过诱导宿主蛋白CypA的表达上调促进细菌共感染的模式图 

  
   金沙集团优惠申请大厅孙蕾项目研究员、刘文军研究员为论文共同通讯作者,博士研究生白晓园为论文第一作者,王北难研究员提供了重要帮助。该研究得到金沙集团优惠申请大厅战略性先导科技专项(B类)、国家自然科学基金委、国家科技部等资助。 

  
   论文链接:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109159 

 


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